Факторы роста представляют собой обширную и разнородную группу сигнальных молекул, регулирующих фундаментальные клеточные процессы, включая пролиферацию, дифференцировку, миграцию и выживание. Являясь ключевыми компонентами межклеточной коммуникации, они играют критическую роль в эмбриональном развитии, поддержании тканевого гомеостаза, а также в процессах регенерации и репарации поврежденных тканей. Реализуя свое действие через связывание со специфическими мембранными рецепторами, факторы роста активируют внутриклеточные сигнальные каскады, определяющие клеточный ответ, который варьирует в зависимости от типа ткани и физиологического состояния организма.

За последние десятилетия накоплен значительный объем данных о молекулярных механизмах действия факторов роста, что послужило основой для их активного внедрения в клиническую практику. Сегодня препараты на основе факторов роста или терапевтические подходы, направленные на стимуляцию их локального высвобождения, применяются в регенеративной медицине, лечении хронических ран, ортопедии, стоматологии, офтальмологии, косметологии и других направлениях.

Систематизация факторов роста основана на их структурных особенностях и типах рецепторов, с которыми они взаимодействуют. В соответствии с этим выделяют девять основных семейств.

1. Семейство эпидермального фактора роста (EGF)
2. Семейство фибробластных факторов роста (FGF).
3. Семейство тромбоцитарного фактора роста (PDGF).
4. Семейство фактора роста нервов (NGF).
5. Семейство сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).
6. Суперсемейство трансформирующего фактора роста β (TGF-β), включая костные морфогенетические белки (BMP).
7. Семейство инсулиноподобных факторов роста (IGF).
8. Семейство факторов роста гепатоцитов (HGF).
9. Семейство гемопоэтических факторов роста.

Каждый фактор роста взаимодействует с определенным типом клеточного рецептора, преимущественно относящегося к семейству рецепторных тирозинкиназ, что обеспечивает специфичность передачи сигнала и последующего клеточного ответа [1]. В регенеративной медицине и ортопедии наибольшее применение получили факторы роста семейств EGF, FGF, PDGF, BMP и VEGF, регулирующие процессы клеточной пролиферации, ангиогенеза, миграции и дифференцировки клеток.

Семейство EGF и его клиническое применение

EGF содержит консервативный EGF-подобный домен, необходимый для связывания с рецептором эпидермального роста EGFR (HER1/ErbB1) — одноцепочечным трансмембранным рецептором, обладающим тирозинкиназной активностью [2]. Активация EGFR запускает каскады внутриклеточных сигнальных путей, включая ERK/MAPK (Ras-ERK), PI3K/Akt/mTOR, PLC-γ1-PKC и JAK-STAT, что в конечном счете стимулирует пролиферацию кератиноцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток и увеличивает выработку фибронектина [3].

Понимание молекулярных механизмов действия EGF и его ключевой роли в регуляции пролиферации, миграции и дифференцировки клеток послужило основанием для изучения его терапевтического потенциала. Первое клиническое исследование топической лекарственной формы EGF, предназначенной для стимуляции регенерации тканей, было проведено в США в 1989 г. В дальнейшем были изучены различные пути введения рекомбинантного EGF, включая внутривенный, пероральный и ректальный, что значительно расширило представления о его потенциальном терапевтическом применении [4].

В настоящее время основными направлениями применения EGF в регенеративной медицине являются лечение острых и хронических ран различной этиологии, включая травматические и послеоперационные повреждения, ожоги, пролежни, диабетические язвы, язвенные поражения слизистых оболочек, мукозит полости рта, перфорации барабанной перепонки, а также коррекция алопеции и лучевого или химиотерапевтического дерматита [5]. В Российской Федерации на сегодняшний день зарегистрирован только один лекарственный препарат на основе факторов роста — Эберпрот-П® (Heberprot-P). Препарат представляет собой рекомбинантный человеческий EGF, продуцируемый штаммом дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Эберпрот-П® применяется в составе комплексной терапии синдрома диабетической стопы у пациентов с глубокими длительно незаживающими нейропатическими и нейроишемическими ранами, достигающими сухожилий, суставов или костной ткани, с целью стимуляции заживления [6]. Препарат включен в действующие клинические рекомендации Минздрава России по ведению пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов как средство адъювантной терапии синдрома диабетической стопы. Препарат рекомендуется для стимуляции заживления глубоких язвенных дефектов после хирургической обработки раны и купирования инфекционного процесса [7].

Эффективность EGF при лечении диабетических язв подтверждается данными недавних систематических обзоров и сетевых метаанализов. Так, исследование, включившее 51 рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с участием 3401 пациента, показало, что EGF, PDGF и обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) значительно улучшают скорость заживления по сравнению со стандартной терапией. Согласно рейтингу эффективности, EGF занял первое место по скорости заживления ран, а также показал высокую эффективность в сокращении времени заживления. Другой сетевой метаанализ подтвердил, что EGF является наиболее эффективным фактором роста для повышения частоты полной эпителизации трофических язв.

В рандомизированном клиническом исследовании препарата Эберпрот-П® частота полной эпителизации трофических язв повысилась к 8-й неделе с 6,7 до 63,3% (p < 0,00001), а доля пациентов с размером дефекта менее 1 см2 к 12-й неделе увеличилась с 46,7 до 80% (p = 0,0326) [8]. В обсервационном исследовании высоких ампутаций и онкологических заболеваний не зарегистрировано, частота рецидивов составила 5,8%, при этом большинство нежелательных явлений были легкими, а причинно-следственная связь серьезных осложнений с терапией не была установлена [9].

Семейство FGF и его терапевтический потенциал

Факторы роста семейства FGF связываются с рецепторами FGFR1–FGFR4 (рецепторные тирозинкиназы) в комплексе с гепарансульфатом, активируя преимущественно сигнальные пути RAS/MAPK (ERK), PI3K/AKT, PLCγ и STAT, что приводит к стимуляции пролиферации, миграции, выживания и дифференцировки клеток, а также ангиогенеза и регенерации тканей [10]. Представитель семейства — bFGF — является мощным митогеном для фибробластов и эндотелиальных клеток и преимущественно используется в Японии для стимуляции заживления ожоговых, хронических и свежих ран. В России проводится клиническое исследование препарата Трафермин — рекомбинантного bFGF для лечения пациентов с ожоговой раной, требующей проведения аутодермопластики [11]. В Европе и США одобрен препарат KEPIVANCE® (palifermin) — человеческий фактор роста кератиноцитов (KGF), полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК в системе E. coli. Было показано, что он снижает частоту и продолжительность тяжелого мукозита полости рта [1, 13–15]. Однако в Европейском союзе регистрационное удостоверение на палифермин было отозвано по коммерческим причинам, хотя в США он остается доступным.

В последние годы появляются новые данные об эффективности FGF в других областях. В стоматологии, например, рекомбинантный человеческий FGF-2 (rhFGF-2) изучается как средство для регенерации пародонта. РКИ показало, что через 12 месяцев после применения rhFGF-2 (как отдельно, так и в комбинации с аутогенным костным трансплантатом) наблюдались статистически значимое улучшение клинического уровня прикрепления и заполнение костных дефектов. При этом комбинированная терапия привела к наибольшему заполнению костного дефекта (в среднем на 2,6 мм по сравнению с 1,2 мм в группе только с аутокостью), хотя различия в улучшении клинического уровня прикрепления между группами не были статистически значимыми. Эти данные свидетельствуют о том, что FGF-2 способствует регенерации твердых тканей пародонта, что открывает новые перспективы в лечении тяжелого пародонтита.

Семейство PDGF и его применение в регенеративной медицине

PDGF взаимодействует с рецепторами PDGFRα/β, активируя каскады RAS/MAPK, PI3K/AKT и PLCγ, что индуцирует хемотаксис и пролифerацию фибробластов и гладкомышечных клеток, а также синтез компонентов внеклеточного матрикса. Благодаря этим свойствам PDGF нашел применение в качестве терапевтического средства в ортопедии и регенеративной медицине [3]. На территории США, Европы и ряде других стран одобрено несколько препаратов на основе человеческого рекомбинантного PDGF: препарат Regranex® для лечения ран при синдроме диабетической стопы, а также костные графты, содержащие ростовой фактор, — Augment® и GEM 21S® [1]. Согласно недавнему метаанализу, PDGF значимо уменьшает площадь язв при диабетической стопе и имеет благоприятный профиль безопасности.

Костные морфогенетические белки (BMP) в инженерии костной ткани

В инженерии костной ткани также используют костные графты и импланты, содержащие BMP. Костные морфогенетические белки — представители суперсемейства TGF-β — связываются с рецепторами BMPR-I (ALK2/3/6) и BMPR-II (серин/треонинкиназные рецепторы), активируя преимущественно канонический путь SMAD1/5/8–SMAD4, а также неканонические каскады p38 MAPK, ERK, JNK и PI3K/AKT, что стимулирует остеогенную и хондрогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, образование костной ткани и регенерацию [12]. В стоматологии и челюстно-лицевой хирургии активно изучаются методы улучшения остеоинтеграции и костной регенерации с использованием концентратов факторов роста, получаемых из аутологичной крови пациента (PRP, PRF, CGF). Систематический обзор показал, что применение этих концентратов в сочетании с костными трансплантатами при операции синус-лифтинга способствует ранней васкуляризации, уменьшает воспаление и ускоряет заживление, улучшая качество формируемой костной ткани.

Фактор роста нервов (NGF)

Фактор роста нервов (NGF) взаимодействует преимущественно с высокоаффинной рецепторной тирозинкиназой TrkA, а также с низкоаффинным рецептором p75NTR, активируя сигнальные пути RAS/ MAPK (ERK), PI3K/AKT и PLCγ, что обеспечивает выживание, рост, дифференцировку и регенерацию нейронов, а также способствует восстановлению иннервации и репарации тканей. Препарат Oxervate® (Cenegermin) на основе рекомбинантного NGF способствует поддержанию иннервации и целостности роговицы при нейротрофическом кератите [13]. Исследования также изучают применение других факторов роста, например, плацентарного фактора роста (PlGF), для лечения периферических нервных повреждений, и в настоящее время проводятся клинические испытания, оценивающие эффективность инъекций PlG F.

Семейство IGF и его роль

IGF-1 участвует в регуляции множества физиологических процессов и систем организма, включая костную ткань (остеогенез, ремоделирование и минерализацию), мышечную систему (рост и поддержание мышечной массы), кожу и эпителий (реэпителизация и восстановление барьерных тканей), соединительную ткань (активация фибробластов и синтез внеклеточного матрикса), а также гемопоэтическую систему (регуляция костномозговой ниши и стволовых клеток), реализуя эффекты преимущественно через IGF1R-зависимые сигнальные пути: PI3K/AKT/ mTOR и RAS/MAPK (ERK) [1, 3, 14]. Несмотря на более широкий потенциальный спектр биологических эффектов, рекомбинантный IGF-1 — Increlex® (mecasermin) — применяется в клинической практике исключительно как заместительная терапия при тяжелом первичном дефиците IGF-1, включая пациентов с синдромом нечувствительности к гормону роста (Ларон-синдром) или с делецией гена гормона роста [1]. На данный момент в России проводят изучение безопасности и фармакокинетики препарата на основе механозависимого фактора роста (MGF) из семейства IGF. Исследование ведется на здоровых добровольцах. Препарат получен с применением технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae [15]. MGF — изоформа инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), не имеет отдельного специфического рецептора и реализует эффекты преимущественно через IGF-1R (рецептор тирозинкиназы) с активацией сигнальных каскадов PI3K/Akt, MAPK/ERK и RhoA–YAP, что приводит к усилению миграции хондроцитов, синтеза внеклеточного матрикса, подавлению воспаления и частичной регуляции репарации хрящевой ткани при механическом повреждении [12].

Гемопоэтические факторы роста

Гемопоэтические факторы роста (EPO, G-CSF, GM-CSF, TPO) связываются с цитокиновыми рецепторами (EPOR, G-CSFR, GM-CSFR, MPL), активируя преимущественно сигнальные пути JAK2/STAT, а также PI3K/AKT и MAPK/ ERK, что обеспечивает регуляцию эритропоэза, гранулоцитопоэза, мегакариоцитопоэза и мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь [16, 17]. В настоящее время клиническое применение гемопоэтических факторов роста сосредоточено преимущественно на лечении нарушений гемопоэза: препараты рекомбинантного эритропоэтина (EPOGEN/PROCRIT®, США; NeoRecormon®, Европа) [1] используются для терапии анемий различного генеза, тогда как рекомбинантный тромбопоэтин (Tebiao®, Китай) применяется для стимуляции тромбоцитопоэза при химиотерапевтически индуцированной и иммунной тромбоцитопении[18].

Семейство VEGF и перспективы его применения

Факторы семейства VEGF связываются с рецепторными тирозинкиназами VEGFR1-3, активируя сигнальные пути PLCγ/PKC/MAPK, PI3K/AKT и Src, что индуцирует ангиогенез, неоваскуляризацию ишемизированных тканей, повышает сосудистую проницаемость и способствует формированию грануляционной ткани и заживлению ран [19]. Несмотря на то что в доклинических исследованиях обсуждается применение VEGF для стимуляции ангиогенеза и остеогенеза, его клиническое использование в качестве терапевтического фактора роста в настоящее время остается ограниченным [20]. Однако сетевой метаанализ показал, что VEGF занимает второе место по эффективности в стимуляции заживления диабетических язв, уступая лишь EGF.

ФАКТОР РОСТА ГЕПАТОЦИТОВ (HGF)

Фактор роста гепатоцитов (HGF) связывается с рецепторной тирозинкиназой c-Met, активируя сигнальные пути RAS/MAPK, PI3K/AKT, Wnt/β-катенин и JAK/STAT, что индуцирует пролиферацию, миграцию и выживание гепатоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток, стимулирует ангиогенез, морфогенез и регенерацию печени, почек и легких, а также способствует заживлению ран и уменьшению фиброза [1, 21]. Несмотря на широкий спектр потенциальных терапевтических эффектов, клиническое использование рекомбинантного HGF в настоящее время остается ограниченным, в том числе из-за короткого времени полураспада, и в основном сосредоточено на лечении заболеваний печени и почек, а также на разработке ингибиторов c-Met в онкологии [1, 22].

Таргетная терапия и новые агонисты рецепторов факторов роста

Понимание молекулярных механизмов передачи сигнала через рецепторы факторов роста и их нижележащие сигнальные каскады стало основой для разработки таргетных препаратов — моноклональных антител и низкомолекулярных ингибиторов рецепторных тирозинкиназ — для лечения онкологических заболеваний. Моноклональные антитела конкурентно блокируют связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора, а низкомолекулярные ингибиторы связываются с АТФ-связывающим участком внутриклеточного тирозинкиназного домена, предотвращая активацию сигнальных каскадов. Широкое распространение получила анти-VEGF- и анти-EGFR-терапия [1, 22].

Также активно изучается биологическая активность бактериальных, растительных и синтетических агонистов рецепторов ростовых факторов [21–24], что может открыть новые пути для модуляции сигнальных путей факторов роста в терапевтических целях. Например, данные, полученные в том числе в ходе наших исследований [21, 25–26], демонстрируют, что бактериальный агонист HGF-рецептора белок интерналин B (InlB) патогена Listeria monocytogenes способен имитировать активность HGF и стимулировать пролиферацию гепатоцитов, ускоряя регенерацию печени на модели частичной гепатэктомии у крыс [21]. Сравнительная характеристика факторов роста представлена в таблице.

Таким образом, факторы роста представляют собой многообещающий инструмент в современной медицине. Накопленные данные подтверждают их высокую эффективность в лечении хронических ран, особенно диабетических язв, где EGF, PDGF демонстрируют наилучшие результаты. Расширение знаний о молекулярных механизмах действия и появление новых клинических данных, в том числе из недавних метаанализов и РКИ, способствуют разработке новых терапевтических стратегий и расширению показаний к применению факторов роста в различных областях медицины.