Нейродегенеративные заболевания, ишемические поражения центральной нервной системы (ЦНС), эпилепсия и нейровоспалительные процессы относятся к числу наиболее сложных патологий в современной медицине. Многофакторность их патогенеза обусловливает ограниченную эффективность препаратов, воздействующих на единственную молекулярную мишень. В связи с этим концепция мультитаргетных лекарственных средств приобретает особую актуальность. Производные сульфоновых кислот, включая таурин, гомотаурин и различные сульфобетаиновые структуры, а также гетероциклические соединения на основе пиридина, пиримидина и урацила представляют значительный интерес в качестве новых мультитаргетных нейропротекторов.

МУЛЬТИТАРГЕТНЫЙ ПОДХОД

Разработка лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы остается одной из наиболее сложных задач современной фармакологии. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт и эпилепсия характеризуются сложным патогенезом, включающим окислительный стресс, нейровоспаление, митохондриальную дисфункцию, нарушения нейромедиаторной передачи, эксайтотоксичность и клеточную гибель [1, 2]. Традиционная концепция «одна мишень — один препарат» часто оказывается недостаточно эффективной при лечении таких заболеваний. В последние годы активно развивается стратегия мультитаргетного дизайна лекарств (Multi-Target Directed Ligands, MTDL), предполагающая создание молекул, способных одновременно воздействовать на несколько ключевых патогенетических механизмов [1, 2]. Подобный подход позволяет повысить терапевтическую эффективность и уменьшить риск развития лекарственной резистентности.

В рамках мультитаргетного подхода особое значение приобретают молекулы, способные одновременно проявлять несколько видов фармакологической активности. Особый интерес представляют производные сульфоновых кислот и азотсодержащие гетероциклические соединения, обладающие широким спектром биологической активности и способностью модулировать различные молекулярные мишени ЦНС.

ТАУРИН

В поиске перспективных каркасов для создания мультитаргетных агентов закономерный интерес вызывают эндогенные соединения с установленным нейропротекторным профилем. Одним из таких соединений является таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) — одна из наиболее распространенных свободных аминокислот в ЦНС. Обширный объем данных свидетельствует о его ключевой роли в осморегуляции, нейромодуляции (в том числе через систему ГАМК), а также о мощной антиоксидантной, противовоспалительной и антиапоптотической активности. Таурин выполняет в нервной системе осморегуляторные, нейромодулирующие и цитопротекторные функции [3]. Однако его высокая полярность ограничивает проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а широкий спектр физиологических эффектов требует направленной модификации для достижения избирательного терапевтического действия. Кроме того, основное действие таурина — вспомогательное и профилактическое. Он не является лекарством для монотерапии острых состояний, но играет важную роль в поддержании здоровья клеток, повышении их устойчивости к повреждающим факторам и создании благоприятных условий для восстановления.

Влияние таруина на ослабление апоптоза и его антиоксидантная активность, по-видимому, имеют решающее значение для цитопротекторного действия. Хотя эти свойства не являются тканеспецифичными, таурин достигает особенно высоких концентраций в тканях, подверженных воздействию повышенного уровня окислителей (например, в воспалительных клетках). Это предполагает, что таурин может играть важную роль в воспалении, связанном с окислительным стрессом. Действительно, в месте воспаления таурин реагирует с гипохлористой кислотой (:media_1), образующейся в результате действия миелопероксидазы (МПО) нейтрофилов, и обезвреживает ее. В результате этой реакции образуется менее токсичный тауринхлорамин (TauCl), который обладает антимикробными и противовоспалительными свойствами. Кроме того, тауринхлорамин стабилизирует мембраны митохондрий, снижая утечку электронов и продукцию супероксид-аниона [4].

Модель ишемического инсульта является классической для изучения нейропротекции, так как объединяет все ключевые патогенетические звенья: эксайтотоксичность, оксидативный стресс, апоптоз и воспаление. В 2021 г. было проведено исследование нейропротекторного действия таурина на модели окклюзии средней мозговой артерии (MAO) у крыс и микроглиальных клетках BV2 [5]. Хотя интраназальное введение таурина не оказывало защитного действия, та же доза Tau-Cl значительно уменьшала объем инфаркта, улучшала неврологические нарушения и двигательную функцию. В головном мозге после окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) наблюдалась инфильтрация нейтрофилов, и МПО, продуцируемая инфильтрирующими нейтрофилами, могла участвовать в превращении таурина в Таu-Cl. Уровни антиоксидантных ферментов были повышены в головном мозге после ОСМА, и Таu-Cl дополнительно повышал уровень антиоксидантных ферментов, индуцированных ОСМА. Эти результаты предполагают, что нейтрофилы инфильтрируют область ишемического повреждения, где таурин превращается в Таu-Cl, тем самым защищая от повреждения головного мозга путем нейтрализации токсичного HOCl и повышения экспрессии антиоксидантных ферментов [5].

Более того, комбинированная терапия таурином с другими нейропротекторными агентами показала синергетический эффект, приводя к еще большему уменьшению размера инфаркта и подавлению апоптоза в модели инсульта у крыс, а также к улучшению поведенческих показателей по сравнению с монотерапией [6]. Эти данные подчеркивают потенциал таурина как компонента комбинированных схем лечения.

Широта фармакологического действия таурина подтверждается его эффективностью в разнообразных патологических состояниях. Было показано, что таурин ингибирует снижение потребления сахарозы и предотвращает дефицит пространственной памяти и тревожности у крыс в модели хронического непредсказуемого мягкого стресса, что указывает на профилактический эффект таурина в отношении депрессивноподобного поведения [7]. Кроме того, наблюдалось снижение уровней 5-гидрокситриптамина, дофамина, норадреналина; повышение уровней глутамата, кортикостерона; Предварительное введение таурина предотвратило снижение экспрессии фактора роста фибробластов-2, фактора роста эндотелия сосудов и нейротрофического фактора головного мозга у крыс с депрессией. Антидепрессивный эффект таурина может быть связан с регуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и стимуляцией нейрогенеза, выживания и роста нейронов в гиппокампе [7]. В обзоре Nikkhah и соавт. (2021) рассмотрен гепатопротекторный эффект таурина и механизмы его защитного действия [8]. Также проводились исследования по изучению влияния таурина на развитие дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, где in vivo было показано, что обогащенное таурином питание может напрямую способствовать выживанию ганглиозных клеток сетчатки через внутриклеточные пути в этих клетках [9].

Таурин рассматривается как перспективный добавочный препарат при фармакорезистентных формах эпилепсии. Исследования на животных моделях показывают, что его добавление к стандартным антиэпилептическим препаратам может усиливать противосудорожный эффект, вероятно, за счет модуляции ГАМКергической и глутаматергической систем [10]. Клиническое исследование таурина на пациентах с поистинфарктным кардиосклерозом (ПИК) продемонстрировало, что добавление таурина к стандартной терапии способствует повышению эффективности лечения пациентов, у которых не проводилась реваскуляризация миокарда, что проявляется достоверным улучшением показателей субъективного статуса (уменьшение утомляемости, жалоб на учащенное сердцебиение, выраженности одышки, частоты приступов стенокардии), эхокардиографических показателей (увеличение фракции выброса левого желудочка), батмотропной и хронотропной функций миокарда (уменьшение количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, нормализация показателей вариабельности сердечного ритма), липидного профиля. Установлено, что использование таурина в комплексном лечении пациентов с ПИК безопасно и не сопровождается побочными нежелательными эффектами [11].

ГОМОТАУРИН

Другой потенциально интересный фрагмент для дизайна нейропротекторных лекарственных препаратов — гомотаурин (трамипросат). Он представляет собой аналог таурина, отличающийся наличием дополнительной — CH2-группы в углеводородной цепи (3-аминопропансульфоновая кислота) (рис. 2). Этот, казалось бы, незначительный структурный модификатор придает соединению уникальные биологические свойства, позволившие рассматривать его в качестве одного из первых в своем классе многоцелевых препаратов для болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушений [12].

Согласно данным, обобщенным Manzano и соавт. (2020), ключевым механизмом его действия является взаимодействие с растворимыми формами β-амилоида, что препятствует конформационным изменениям и последующей агрегации пептида в токсичные олигомеры и амилоидные фибриллы. Благодаря этому трамипросат рассматривается как потенциальный модификатор течения заболевания, способный воздействовать на один из основных патогенетических процессов болезни Альцгеймера [12]. Помимо антиамилоидного эффекта, структурное сходство гомотаурина с γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) обусловливает способность взаимодействовать с ГАМКергической системой, в частности с ГАМК-А-рецепторами, что может способствовать нормализации нейрональной возбудимости и реализации дополнительных нейропротекторных эффектов.

Несмотря на то что клинические испытания не привели к одобрению трамипросата в качестве самостоятельного лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, результаты доклинических и клинических исследований подтвердили его благоприятный профиль безопасности и наличие биологической активности. Применение гомотаурина сопровождалось уменьшением амилоидной нагрузки, замедлением атрофии гиппокампа, улучшением показателей холинергической нейротрансмиссии и стабилизацией когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями [12].

Противовоспалительный эффект гомотаурина подтверждается рядом клинических и экспериментальных работ. Например, в исследовании Bossù и соавторов (2018) было показано, что у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, носителей аллеля APOE ε4, 12-месячный прием гомотаурина специфически связан со снижением уровня провоспалительного цитокина IL-18 в сыворотке крови, что, в свою очередь, связано с улучшением показателей эпизодической памяти [13]. Это показало, что добавки гомотаурина обладают противовоспалительными свойствами, связанными с улучшением памяти у пациентов с когнитивными нарушениями, подчеркивая центральную роль хронического нейровоспаления в патогенезе нейродегенерации.

Дополнительные сведения о противовоспалительном и иммуномодулирующем потенциале гомотаурина были получены в исследовании Tian и соавторов (2021), выполненном на экспериментальной модели рассеянного склероза. Авторы показали, что терапия гомотаурином, начатая после развития первых клинических проявлений заболевания, ограничивает распространение аутоиммунного ответа в центральной нервной системе. В частности, препарат подавлял процесс эпитопного распространения, сопровождающий прогрессирование заболевания, и снижал активность провоспалительных Th17- и Th1-клеток, направленных против новых миелиновых антигенов. Кроме того, антигенпрезентирующие клетки, выделенные от животных, получавших гомотаурин, демонстрировали сниженную способность индуцировать пролиферацию аутоантиген-специфических Т-лимфоцитов. Полученные результаты свидетельствуют о способности гомотаурина модулировать как врожденные, так и адаптивные иммунные механизмы нейровоспаления, что существенно расширяет перспективы его применения не только при болезни Альцгеймера, но и при других аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях ЦНС, сопровождающихся хроническим воспалительным процессом [14].

Клинические исследования нейропротекторного действия гомотаурина были приведены в работе Spalletta и соавторов (2016), посвященной оценке его влияния на структурные и когнитивные показатели у пациентов с амнестическими умеренными когнитивными нарушениями. Авторы установили, что длительный прием гомотаурина ассоциировался с замедлением возрастных и патологических изменений в медиальных височных отделах мозга, прежде всего в структурах, играющих ключевую роль в процессах памяти. Морфометрический анализ выявил связь между терапией гомотаурином и сохранением объема отдельных областей гиппокампа и височной коры, а нейропсихологическое обследование продемонстрировало улучшение показателей эпизодической памяти. Особенно выраженные эффекты были отмечены в тестах, оценивающих способность к воспроизведению недавно усвоенной информации, что свидетельствует о сохранении функциональной активности гиппокампальных сетей [15]. Полученные данные позволяют предположить, что гомотаурин оказывает не только антиамилоидное действие, но и способствует поддержанию структурной целостности областей мозга, наиболее уязвимых при ранних стадиях нейродегенеративного процесса.

Современные исследования патогенеза болезни Альцгеймера показывают, что ключевую роль в организме играют олигомерные формы бета-амилоида (Aβ). Известно, что накопление Aβ-олигомеров сопровождается дисбалансом процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга, а также развитием холинергической недостаточности. Для оценки влияния гомотаурина на нейрофизиологические показатели в исследовании Martorana и соавторов (2014) исследовались механизмы кортикальной пластичности, включая процессы долговременной потенциации и долговременной депрессии, а также афферентное торможение с короткой латентностью, являющееся маркером функционального состояния холинергической системы. Было показано, что терапия гомотаурином не сопровождалась значимыми изменениями показателей, отражающих процессы долговременной потенциации и долговременной депрессии. Вместе с тем у пациентов наблюдались достоверные изменения афферентного торможения с короткой латентностью, что свидетельствовало о влиянии препарата на механизмы холинергической нейротрансмиссии [16]. Выявленные эффекты могут быть связаны со способностью гомотаурина модулировать ГАМКергическую передачу в коре головного мозга. Такая регуляция ингибиторной активности потенциально способствует восстановлению нарушенного баланса между возбуждающими и тормозными процессами и опосредованно улучшает функционирование холинергической системы.

Согласно обзору Meera и соавторов (2023), таурин и гомотаурин рассматриваются как потенциальные эндогенные модуляторы ГАМКA-рецепторов. При этом гомотаурин демонстрирует высокую аффинность к данным рецепторам и способен эффективно активировать их в концентрациях, сопоставимых с физиологическими. Экспериментальные исследования показали, что соединение индуцирует ГАМКA-рецептор-опосредованные токи в нейронах и конкурирует за связывание с высокоаффинным радиолигандом [3H] мусцимолом, что подтверждает его прямое взаимодействие с рецепторным комплексом [17]. Особый интерес представляет способность гомотаурина воздействовать на экстрасинаптические ГАМКA-рецепторы, содержащие δ-субъединицу. Активация этих рецепторов обеспечивает развитие устойчивого тонического торможения, которое способствует снижению общей возбудимости нейронных сетей и повышению устойчивости нейронов к повреждающим воздействиям. Усиление тормозных процессов может ограничивать последствия глутамат-индуцированной эксайтотоксичности — одного из ключевых механизмов нейрональной гибели при нейродегенеративных заболеваниях и ишемических поражениях мозга. Таким образом, модуляция ГАМКергической передачи рассматривается как важный компонент мультитаргетного механизма действия гомотаурина, способствующий реализации его нейропротекторных, противосудорожных и когнитивно-сохраняющих эффектов [17].

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ФАРМАКОФОРЫ МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ

Несмотря на перспективность таурина и гомотаурина, по-прежнему актуален поиск новых структурных платформ, позволяющих сохранить нейропротекторные свойства и одновременно улучшить проницаемость через ГЭБ и метаболическую стабильность. Стремление преодолеть эти ограничения привело к активному использованию в медицинской химии гетероциклических каркасов. Пиридин, пиримидин и урацил, благодаря своей структурной жесткости, способности к разнообразным химическим модификациям и широкому профилю взаимодействий с биомишенями, выступают идеальными платформами для создания мультитаргетных молекул. В таких соединениях нейропротективный фармакофор связывается с гетероциклом, что позволяет влиять на липофильность, электронные свойства и, как следствие, фармакологическую активность конечной молекулы.

ПИРИДИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ ; способностью к образованию водородных связей, π-π взаимодействиях и координации с ионами металлов [18]. Для нейропротекторной фармакологии особый интерес представляют пиридинкарбоксамиды, обладающие мультитаргетными свойствами. Результаты молекулярного моделирования показывают возможность их взаимодействия одновременно с несколькими белковыми мишенями ЦНС. Так, Shah и соавт. (2020) был проведен молекулярный докинг пиридинкарбоксамидных производных, потенциальных антипсихотиков, для одновременного ингибирования дофаминовых D2 и серотониновых 5-HT2A-рецепторов, что является ключевым при терапии шизофрении. Результаты докинга были наилучшими на обоих рецепторах по сравнению со стандартным препаратом Респеридоном [19].

Одним из наиболее перспективных направлений современной медицинской химии является создание гибридных молекул, объединяющих в одной структуре несколько фармакофорных фрагментов. Примером такого подхода является создание цвиттерионных структур, сочетающих пиридиновый цикл с сульфонатной группой (:media_3) [20, 21]. Эти соединения, несущие формальный положительный и отрицательный заряды в одной молекуле, обладают уникальными физико-химическими свойствами (высокая растворимость в воде, специфическое поведение в растворах). Их широкая биологическая активность открывает путь к исследованию подобных структур как модуляторов ионных каналов или ферментов ЦНС [20].

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА

Пиримидиновый цикл является одним из важнейших структурных фрагментов природных биомолекул и входит в состав нуклеиновых кислот, что объясняет высокий научный интерес к его производным как источникам новых лекарственных средств. Пиримидиновые соединения обладают широким спектром фармакологической активности, включая противосудорожное, противовоспалительное, антидепрессивное, противомикробное и противоопухолевое действие. Такое разнообразие биологических эффектов связано со способностью пиримидинового ядра взаимодействовать с различными молекулярными мишенями и служить удобной платформой для создания мультитаргетных препаратов [22].

Особый интерес для нейрофармакологии представляют конденсированные производные пиримидина. В работе Bafail и Samman (2024) показано, что ряд поликонденсированных пиримидиновых структур проявляет выраженную противопаркинсоническую и противовоспалительную активность. Одним из предполагаемых механизмов их действия является ингибирование моноаминоксидазы В (МАО-В) фермента, участвующего в катаболизме дофамина в центральной нервной системе. Подавление активности МАО-В способствует повышению уровня дофамина и уменьшению выраженности нейродегенеративных процессов, характерных для болезни Паркинсона. Кроме того, сочетание антиоксидантных, противовоспалительных и нейромодулирующих свойств делает данные соединения перспективными кандидатами для разработки мультитаргетных нейропротекторов, способных одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза нейродегенеративных заболеваний [23].

Среди пиримидиновых производных важное место занимают соединения на основе урацила благодаря их высокой биосовместимости. В исследовании Semenov и соавторов (2020) был синтезирован ряд новых производных урацила, способных эффективно ингибировать ацетилхолинэстеразу, что делает их потенциальными кандидатами для терапии болезни Альцгеймера. Важной особенностью данных соединений является возможность сочетания антихолинэстеразной активности с дополнительными нейропротекторными эффектами, необходимыми для комплексного воздействия на различные звенья патогенеза заболевания [24]. Кроме того, у производных урацила ярко выражены антиоксидантные свойства. Как показали Murinov и соавторы (2019), химическая модификация урацильного ядра позволяет получать соединения, способные проявлять как прооксидантную, так и антиоксидантную активность в зависимости от особенностей структуры. Это открывает возможности для направленного конструирования молекул, способных снижать выраженность окислительного стресса — одного из ключевых механизмов повреждения нейронов при нейродегенеративных заболеваниях [25]. Существует множество биологически активных соединений на основе урацильного фрагмента с выраженными фармакологическими свойствами, что свидетельствует о широких возможностях структурной модификации данного гетероцикла без утраты биологической активности [26]. Так, например, в обзорной работе Ramesh и соавторов подчеркивается, что производные урацила проявляют антиоксидантное, противовоспалительное, противомикробное, противоопухолевое и нейропротекторное действие [27].

Мультитаргетный подход становится одной из ключевых стратегий современной нейрофармакологии. Производные сульфоновых кислот, прежде всего таурин и гомотаурин, демонстрируют широкий спектр нейропротекторных эффектов, включающих антиоксидантное, противовоспалительное и нейромодулирующее действие. Одновременно гетероциклические соединения на основе пиридина, пиримидина и урацила представляют собой перспективные платформы для конструирования новых лекарственных средств. Наиболее перспективным направлением является создание гибридных молекул, объединяющих сульфонатные и гетероциклические фармакофоры в рамках единой структуры. Такие соединения способны обеспечивать комплексное воздействие на различные звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний и могут стать основой для разработки нейропротекторов нового поколения. Кроме того, синтез принципиально новых классов соединений, таких как пиколинамидные сульфобетаины или урацил-бензамиды, открывает пути к обнаружению ранее неизвестных механизмов действия. Современное развитие компьютерного моделирования, методов молекулярного докинга и искусственного интеллекта существенно ускоряет поиск мультитаргетных соединений. Особое внимание следует уделять соединениям, способным одновременно влиять на процессы нейровоспаления, окислительного стресса и нарушения нейромедиаторной передачи, поскольку именно эти механизмы лежат в основе большинства нейродегенеративных заболеваний.