Онкология остается одной из ведущих причин смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на 2020 год от онкологических заболеваний умерло порядка 10 миллионов человек. Для борьбы с онкологией были разработаны различные методы лечения, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и др. Среди них лучевая терапия (ЛТ) получила широкое распространение и считается одним из важных и эффективных способов уничтожения или контроля над опухолями. Лучевая терапия направлена на уничтожение опухолевых клеток путем повреждения их ДНК и снижения их способности к делению. Эта медицинская технология представляет собой терапию с использованием высокоэнергетического ионизирующего излучения (рентгеновское, гамма-излучение) и излучения частиц (ионы углерода, электроны, нейтроны, α-частицы, β-частицы и т. д.) [1]. По оценкам, примерно 50% онкологических пациентов получают ЛТ, более половины (около 70%) пациентов нуждаются в ЛТ, а в ряде случаев ЛТ является единственным видом лечения рака [2]. В сочетании с хирургическим вмешательством, цитотоксической химиотерапией и иммунотерапией ЛТ является частью лечения рака первой линии у > 30% пациентов [3].

Воздействие ионизирующего излучения на организм человека нарушает нормальное течение метаболических процессов в клетках и органах, вызывая лучевое повреждение. Таким образом, поиск препаратов, защищающих нормальные ткани от повреждающего воздействия ионизирующего излучения во время проведения курса лучевой терапии и ядерных катастроф, является одной из главных целей в радиационной онкологии и радиобиологии.

«Радиомодификаторы» можно разделить на (а) радиопротекторы (защищают молекулы и ткани от прямых и косвенных повреждений, вызванных ионизирующим излучением) или (б) радиомитигаторы (уменьшают и помогают восстановить повреждения), в зависимости от того, вводятся ли они до или после облучения соответственно. Разработка таких соединений является актуальной задачей, поскольку до сих пор не было создано идеального препарата. Единственный разрешенный в мире радиопротекторный препарат — амифостин — имеет ряд побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, и гипотония [4]. Повреждение тканей ионизирующим излучением в первую очередь связано со свободными радикалами, поэтому разработка таких соединений была направлена на создание веществ, способных поглощать свободные радикалы.

РАДИОПРОТЕКТОРЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Основные механизмы действия радиопротекторов на ткани — это

а) устранение свободных радикалов (путем подавления их образования или детоксикации радиационно-индуцированных свободных радикалов),
б) создание гипоксии в клетках для предотвращения синтеза активных форм кислорода (АФК),
в) повышение уровня антиоксидантной защиты, такой как GSH (восстановленный глутатион), антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГП), тиоредуктаза, каталаза (КАТ) и т. д.),
г) запуск одного или нескольких путей репарации повреждений клеточной ДНК,
д) замедление деления клеток или ингибирование апоптотической гибели клеток,
е) модуляция генов, чувствительных к редокс-факторам,
ж) модуляция продукции факторов роста и цитокинов,
з) контроль воспалительной реакции,
и) хелирование или декорпорация радионуклидов.

Основные группы соединений-радиопротекторов включают в себя тиолсодержащие молекулы, циклические нитроксиды, антибиотики, фитохимические вещества (экстракты растений, полифенольные соединения, неполифенольные соединения), витамины, олигоэлементы, миметики супероксиддисмутазы (СОД) и наночастицы, гормоны и миметики гормонов.

Тиолсодержащие молекулы, такие как цистеин, N-ацетилцистеин, цистеамин и цистамин, показали перспективность для устранения побочных эффектов, вызванных лучевой терапией. Амифостин, также являющийся тиолсодержащей молекулой, — единственный используемый радиопротектор в клинической практике, однако его использование ограничено в связи с высокой токсичностью. Основной механизм действия заключается в поглощении свободных радикалов, возникающих при воздействии ионизирующего излучения [4].

Природные полифенольные соединения оказывают радиозащитное действие посредством антиоксидантной и поглощающей свободные радикалы активности [5]. Данные соединения приведены в табл. 1. Тем не менее, ни один из многих полифенолов, протестированных на сегодняшний день, не оказывает действительно эффективной радиозащиты [6], поскольку соединения данного класса имеют ограниченную растворимость в воде, метаболизируются с образованием глюкуронидов, сульфатов и метильных производных; в крови можно обнаружить лишь небольшой процент свободных полифенолов, а их метаболиты, как правило, менее эффективны в качестве антиоксидантов, чем исходные природные молекулы [7].

Витамин А и β-каротин продемонстрировали радиозащитные свойства (снижение смертности) у мышей, подвергшихся частичному или общему облучению [8]. Предварительное пероральное введение аскорбиновой кислоты предотвратило желудочно-кишечный синдром у мышей после воздействия летальной дозы облучения [9]. Подкожное введение витамина Е (α-токоферола), за 1 час до или в течение 15 минут после облучения (⁶⁰Со, 0,2 Гр/ мин) значительно увеличивало 30-дневную выживаемость после облучения у мышей CD2F [10]. α-Липоевая кислота также проявляла свойства как антиоксидант и поглотитель свободных радикалов.

Многие эндогенные защитные ферменты содержат микроэлементы, например, супероксиддисмутаза (СОД) и металлопротеины. Эти ферменты помогают удалить активные формы кислорода, вызванные радиацией. Основными элементами, продемонстрировавшими защитное действие при радиационном повреждении ДНК, являются цинк, медь, марганец и селен [11]. Супероксиддисмутаза также продемонстрировала радиозащитные свойства. Предварительные исследования показали, что инъекция бычьей СОД IV мышам способствовала восстановлению эритроцитов, ретикулоцитов и лейкоцитов после воздействия рентгеновского излучения [12].

Было показано, что некоторые гормоны и их аналоги могут проявлять радиопротекторную активность. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) защищает ДНК, липиды и белки от повреждения свободными радикалами. Влияние экзогенного мелатонина на снижение окислительного стресса и воспаления, возникающего в результате ионизирующего излучения, было продемонстрировано в исследованиях in vitro и in vivo на различных видах [13]. Индралин, α-адреномиметик, продемонстрировал явные радиозащитные эффекты для кожи, некоторых органов и клеточной ДНК у различных видов животных, подвергшихся воздействию радиации [14].

Некоторые антибиотики также проявляют свойства защиты от радиации. Совсем недавно высокопроизводительный скрининг выявил два типа антибиотиков, тетрациклины и фторхинолоны, в качестве потенциальных радиопротекторов и средств, улучшающих гемопоэз [15]. При этом важно отметить, что антибиотики как радиопротекторы еще не прошли клинических испытаний, более того, их побочные эффекты при потенциально радиопротекторных дозах могут представлять собой ограничивающий фактор их эффективности.

Интересно отметить тот факт, что в качестве радиопротекторов также были исследованы агонисты аденозиновых рецепторов. Эксперименты показали, что введение АМФ и дипиридамола до облучения оказывает положительное влияние на гемопоэз и улучшает выживаемость [16, 17]. Позднее было обнаружено, что специфический агонист аденозиновых А3-рецепторов (N6-(3-иодбензил)аденозин-5’-N-метилуронамид (IB-MECA)) действует как гомеостатический регулятор костномозгового кроветворения [18].

РАДИОМИТИГАТОРЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Радиомитигаторы — это соединения, которые применяются во время или сразу после лучевой терапии или облучения для снижения воздействия радиации на нормальные ткани до появления симптомов. Эти соединения способны минимизировать токсичность даже после воздействия радиации, что отличает их от радиопротекторов (уменьшающих прямой радиационный ущерб нормальным тканям).

В настоящее время все одобренные FDA средства радиационной защиты (филграстим, рекомбинантная ДНК-форма природного Г-КСФ; пэгфилграстим, пегилированная форма рекомбинантного человеческого Г-КСФ; сарграмостим, рекомбинантный ГМ-КСФ) классифицируются как радиомитигаторы. Кроме того, были исследованы свойства L-глутамина, пробиотиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, статинов, аналогов соматостатина, различных иммуномодуляторов, нестероидных противовоспалительных соединений и др. [14].

К соединениям, улучшающим течение костно-мозгового синдрома, относят цитокины, такие как филграстим, сарграмостим, интерлейкины (IL-1, IL-12), основной механизм действия которых заключается в стимуляции гемопоэза [19]. Кроме того, антибиотики и противогрибковые препараты используются для борьбы с инфекциями на фоне нейтропении.

Провоспалительные цитокины, такие как TGF-β, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), участвуют в развитии радиационно-индуцированного фиброза. TGF-β способен стимулировать продукцию активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (NO) иммунной системой, что играет роль в инициации и прогрессировании хронического оксидативного повреждения после воздействия высоких доз радиации. Комбинированное ингибирование сигнальных путей TGF-β и PDGF ослабляет радиационно-индуцированный фиброз легких, что связано со снижением пневмонита и приводит к увеличению выживаемости [20].

Ионизирующее облучение индуцирует активность фермента ЦОГ-2, участвующего в продукции АФК и активации воспаления. Поэтому препараты, ингибирующие активность данного фермента, были изучены на наличие радиопротекторных свойств. Введение мелоксикама до или неоднократно после облучения усиливало восстановление клеток-предшественников гемопоэза в гранулоцитарно-макрофагальном и эритроидном направлении развития у мышей, подвергнутых сублетальному облучению. Однако увеличение выживаемости наблюдалось только в том случае, когда мелоксикам применяли до облучения [21].

Пробиотики — это живые микроорганизмы, добавляемые в пищу, которые играют полезную роль, укрепляя функцию кишечного иммунного барьера. Препараты, содержащие Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus, смягчали течение острого желудочно-кишечного синдрома после облучения, снижая частоту возникновения диареи [22]. Кроме того, пребиотики служат источником обогащения микробиома, и было продемонстрировано, что диетические вмешательства снижают тяжесть воспалительных патологий кишечника, что позволяет использовать их в качестве радиомитигирующей стратегии.

Применение ингибиторов АПФ эффективно снижало частоту возникновения радиационного пневмонита у большинства пациентов с раком легкого. В особенности, выраженный эффект показало применение каптоприла и продемонстрировало не только его безопасность, но и эффективность в защите от повреждения почек и легких. Более того, профилактическое введение каптоприла снижало развитие радиационно-индуцированной гипертензии и почечной недостаточности, а также ослабляло эндотелиальную дисфункцию легких, радиационный пневмонит и фиброз [23].

Терапия симвастатином в ограниченной степени смягчила вызванное облучением повреждение кишечника у самцов мышей линии C57BL/6J, что подтверждалось улучшением структурной целостности слизистой оболочки, снижением инфильтрации нейтрофилов, уменьшением утолщения кишечной стенки и снижением накопления коллагена I в тощей кишке и костном мозге. Симвастатин также предотвращал радиационно-индуцированный адипогенез в костном мозге и обеспечивал радиозащиту клеток ниши в костном мозге [24]. Описанные выше радиомитигаторы представлены в табл. 2.

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ

Разработка и клиническое применение эффективных радиозащитных средств сталкиваются с рядом фундаментальных проблем, которые ограничивают их широкое использование.

Наиболее серьезным ограничением для классических синтетических радиопротекторов является обратная зависимость между их эффективностью и токсичностью. У большинства радиопротекторов узкое терапевтическое окно: чем выше доза препарата, необходимая для достижения значимого коэффициента защиты от радиации, тем выше риск серьезных побочных эффектов. Амифостин, считающийся «золотым стандартом», вызывает дозозависимую гипотензию, тошноту, рвоту и нефротоксичность, что требует тщательного мониторинга состояния пациентов и ограничивает его применение в клинической практике. Кроме того, для достижения максимального радиозащитного эффекта требуются дозы, приближающиеся к максимально переносимым, что делает риск развития побочных реакций неприемлемо высоким для использования, особенно профилактического.

Следующим ограничением является отсутствие селективности. Подавляющее большинство радиопротекторов (как синтетических, так и природных) защищают все клетки организма, включая злокачественные. Это создает парадоксальную ситуацию, когда защита здоровых тканей от побочных эффектов лучевой терапии может нивелировать ее основной терапевтический эффект, потенциально способствуя выживанию опухолевых клеток и снижая выживаемость пациентов.

Основное направление исследований — разработка стратегий селективной защиты нормальных тканей. Наиболее перспективным подходом является таргетная доставка протекторов с использованием наноносителей, функционализированных лигандами к специфическим рецепторам, экспрессирующимся преимущественно в здоровых тканях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ современных научных данных позволяет констатировать, что проблема защиты от ионизирующего излучения остается чрезвычайно актуальной и сложной задачей для радиобиологии и медицины. Несмотря на многолетние исследования, идеальный радиозащитный препарат, сочетающий высокую эффективность, безопасность и удобство применения, до сих пор не создан.