Подавляющее большинство лекарственных средств, применяемых в клинической практике, создано на основе ограниченного набора элементов — C, H, N, O, S, P, что закономерно отражает их ключевую роль в физиологии человека [1]. Однако расширение химического разнообразия за пределы этого классического набора открывает принципиально новые возможности для дизайна лекарств. Одним из перспективных направлений в этой области является медицинская химия бора. Несмотря на то что бор не относится к числу типичных для живых систем элементов, его уникальная способность формировать специфические координационные связи и имитировать ключевые переходные состояния в биохимических реакциях позволяет создаватьпрепараты с новыми принципами действия [2, 3]. Использование бора в разработке лекарств относительно новое явление, и большинство биологических свойств этих соединений было описано за последние два десятилетия [4]. Долгое время соединения с бором игнорировались в исследованиях медицинской химии, поскольку считались токсичными, главным образом из-за их использования в отравлениях муравьев. В настоящее время это убеждение развеялось, и борсодержащие соединения обычно считаются нетоксичными [5]. Это подтверждается успешной разработкой и регистрацией борсодержащих препаратов, а также активным поиском новых соединений на различных стадиях клинических исследований [6]. Данный обзор посвящен анализу борсодержащих лекарственных средств, одобренных для клинического применения, с акцентом на их механизмы действия. Отдельное внимание уделяется оценке потенциала аминоборановых аддуктов — представителей класса борсодержащих соединений — в контексте разработки новых терапевтических агентов в медицинской химии.

ОДОБРЕННЫЕ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ БОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

В медицинской химии среди всего разнообразия борорганических соединений (рис. 1) наиболее широко и успешно применяются производные борных кислот, в частности бороновые кислоты (RB(OH)2) и боронатные эфиры (RB(OR´)2) [7].

На сегодняшний день в клинической практике применяется пять одобренных лекарственных средств, содержащих бор, которые относятся к производным бороновых кислот (рис. 2).

Первым и наиболее известным борсодержащим препаратом является бортезомиб (Велкейд®), одобренный FDA США в 2005 г. [8] и Министерством здравоохранения Канады в 2008 г. для лечения множественной миеломы [9]. Он действует как обратимый, ковалентныйингибитор 26S протеасомы [10]. Этот крупныйбелковыйкомплекс отвечает за деградацию полиубиквитинилированных белков, выполняя ключевую роль в клеточном гомеостазе [11]. Бортезомиб избирательно связывается с каталитической β5-субъединицейпротеасомы (рис. 3), ингибируя ее химотрипсиноподобную активность [10]. Это блокирует распад регуляторных белков, что приводит к дисбалансу протеостаза, накоплению проапоптотических факторов, подавлению пути NF-κB и, в конечном счете, к гибели раковой клетки [10]. Несмотря на высокую эффективность, особенно в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, применение бортезомиба может вызывать ряд побочных эффектов, среди которых наиболее значимым является дозозависимая периферическая нейропатия [12].

Вслед за бортезомибом был одобрен иксазомиб (Ниларо®) — первый пероральный и более селективный ингибитор протеасомы второго поколения [13]. Его основной механизм действия аналогичен механизму бортезомиба — обратимое ковалентное ингибирование β5-субъединицы 26S протеасомы [14]. Ключевые отличия заключаются в улучшенной фармакокинетике: иксазомиб обладает значительно более коротким периодом полувыведения из активного центра (около 18 минут против 110 минут у бортезомиба), что, наряду с пероральным путем введения, способствует лучшему профилю переносимости и снижению риска дозолимитирующих токсичностей, таких как периферическая нейропатия [15].

Таваборол (Керидин®), одобренный в 2014 г., применяется для лечения онихомикоза (грибкового поражения ногтей) [16]. В отличие от цитотоксических ингибиторов протеасом, таваборол реализует принципиально иной механизм, нацеленный на специфический метаболический путь грибковой клетки. Его мишенью является цитоплазматическая лейцил-тРНК-синтетаза — ключевой фермент трансляции, ответственный за «зарядку» транспортной РНК аминокислотой лейцином [17]. Атом бора в структуре таваборола, образуя тетраэдрический комплекс, с высокой аффинностью связывается в редактирующем (гидролитическом) сайте, что приводит к блокировке его функции (рис. 4). В результате 3’-конец правильно аминоацилированной лейцил-тРНК прочно «застревает» в активном центре, образуя неактивный тройной комплекс фермент–тРНК–таваборол. Это выводит из строя весь пул лейцил-тРНК, что вызывает полное и быстрое прекращение синтеза белка и гибель грибковой клетки [18]. Важным является то, что таваборол проявляет исключительную селективность (на три порядка выше) в отношении грибкового фермента по сравнению с человеческим аналогом, что обусловлено структурными различиями в их редактирующих сайтах и обеспечивает благоприятный профиль безопасности препарата [16].

Кризаборол (Эукриза™) представляет собой борсодержащее соединение, утвержденное для местного лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести [19]. Его терапевтический эффект опосредован высокоселективным ингибированием фермента фосфодиэстеразы 4 типа (PDE-4), который играет ключевую роль в регуляции воспалительного ответа. Атом бора в структуре кризаборола обратимо связывается с активным центром PDE-4 [20]. При взаимодействии с гидрофобными остатками метионина (Met347) и лейцина (Leu393) в каталитическом домене фермента атом бора переходит в тетраэдрическую конфигурацию. Это позволяет молекуле кризаборола стерически перекрывать сайт связывания субстрата (цАМФ), эффективно блокируя гидролитическую активность фермента [21]. Ингибирование PDE-4 приводит к закономерному накоплению внутриклеточного цАМФ в ключевых воспалительных клетках — Т-лимфоцитах и макрофагах. Повышенный уровень цАМФ активирует протеинкиназу А (PKA), которая подавляет транскрипцию провоспалительных медиаторов, что в конечном итоге существенно снижает продукцию основных цитокинов, поддерживающих воспаление при атопическом дерматите: интерлейкинов IL-4 и IL-13, а также фактора некроза опухоли альфа (TNFα) [18, 19].

Ваборбактам представляет собой борсодержащий ингибитор β-лактамаз (βLI), лишенный собственной антибактериальной активности [22]. Его клиническая ценность заключается в способности преодолевать один из основных механизмов резистентности грамотрицательных бактерий. В комбинации с карбапенемным антибиотиком меропенемом (препарат Вабомер™) он одобрен для терапии тяжелых инфекций, таких как осложненные инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, а также нозокомиальная и вентилятор-ассоциированная пневмония [23].

Механизм действия ваборбактама направлен на ингибирование β-лактамаз классов А и С — ферментов, которые гидролизуют β-лактамное кольцо, обеспечивая резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам. Ключевую роль играет атом бора в составе циклического боратного эфира молекулы. Он образует обратимую ковалентную связь с нуклеофильным сериновым остатком в активном центре β-лактамазы, имитируя переходное состояние реакции гидролиза. Это приводит к эффективному и конкурентному ингибированию фермента. В результате β-лактамаза инактивируется, и сопутствующий антибиотик (меропенем) избегает разрушения, сохраняя свою бактерицидную активность [18, 23].

СТРУКТУРА АМИНОБОРАНОВЫХ АДДУКТОВ

Бор склонен к образованию обширного класса соединений — боранов (гидридов бора). На сегодняшний день известно более 50 нейтральных боранов. Ключевым свойством боранов является их способность образовывать аддукты — соединения, возникающие за счет донорно-акцепторного взаимодействия. [24] Примером служит реакция с аминами, приводящая к образованию аминоборановых аддуктов общей формулы R3N→BX3, где R и X — органические заместители или атом водорода [25]. Природа химической связи между B и N в данных соединениях интерпретируется в рамках донорно-акцепторного (координационного) взаимодействия, в котором происходит некоторое pπ — взаимодействие между неподеленной парой электронов атома азота и вакантной орбиталью тригонального атома бора, что приводит к пирамидализованию фрагмента борана с формированием тетраэдрической геометрии и изменению гибридизации бора с sp2 на sp3. Данный тип связи обозначается R3N→BX3 или R3N+ – B–X3. Формально аддукт не имеет заряда, но значения электроотрицательности показывают, что атом азота имеет частичный положительный заряд, а атом бора частичный отрицательный заряд. [26]

Прочность связи B–N в аминоборановых аддуктах (R3N→BX3) определяется несколькими факторами. Кислотно-основные свойства компонентов (кислоты Льюиса BX3 и основания Льюиса NR3) задают общий потенциал взаимодействия, однако энергия диссоциации связи не всегда прямо коррелирует с ними и может зависеть от конкретной пары реагентов. Ключевую роль играют заместители. электронодонорные группы (например, алкильные) при атоме азота усиливают его основность и увеличивают прочность связи. Напротив, такие же заместители при атоме бора снижают его электрофильность, ослабляя аддукт. Существенное влияние оказывают стерические факторы. Объемные заместители как у азота, так и у бора, приводят к дестабилизации комплекса. Это происходит из-за пространственных препятствий, которые нарушают оптимальную геометрию для донорно-акцепторного взаимодействия и затрудняют переход атома бора от sp2- к sp3-гибридизации [26].

АМИНОБОРАНОВЫЕ АДДУКТЫ В МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ

Аминобораны — малоизученный класс соединений в медицинской химии. Он включает комплексы борана с α-аминокислотами, нуклеозидами и аминами (ароматическими, алифатическими, гетероциклическими). Кроме того, у атома бора могут быть разные функциональные группы: циано-, карбокси-, карбометоксигруппы. В литературе можно увидеть эффективность аминоборанов в качестве анальгетиков, противовирусных, антибактериальных, противогрибковых и противоопухолевых агентов. [7, 27, 28].

В работе [29] изучена биологическая активность серии аддуктов борана с α-аминокислотами (рис. 5).

В исследованиях in vivo на модели асцитной карциномы Эрлиха наиболее выраженное ингибирование роста опухоли (более 80 %) продемонстрировали соединения 1-Gly (89 %), 7-Tyr (81 %) и 11-Val (87 %). Также высокую активность показали соединения 4-Leu (77 %), 5-Ile (74 %), 13-Ile (77 %) и 15-Met (75 %). Умеренную активность (60–67 %) проявили соединения 3-Val, 6-Ser, 9-Gly-Gly и 10-Gly, тогда как наименьшее подавление роста отмечено для соединений 8-Met (44 %), 12-Leu (46 %) и 14-Ser (52 %). В тестах на цитотоксичность в отношении лимфоидной лейкемии L1210 in vitro наиболее эффективными оказались соединения 6-Ser (ED50 = 1.98 мкг/мл), 10-Gly (1.40 мкг/мл) и 11-Val (3.44 мкг/мл). Также низкие значения ED50 показали соединения 7-Tyr, 9-Gly-Gly, 12-Leu и 15-Met. Наименьшую цитотоксичность продемонстрировали соединения 3-Val (12.62 мкг/мл) и 13-Ile (14.70 мкг/мл) [29].

При оценке противовоспалительной активности наилучшие результаты показали соединения 4-Leu (7.0 мг/ кг), 5-Ile (7.8 мг/кг) и 12-Leu (8.1 мг/кг). При этом они оставались менее активными, чем стандартный препарат индометацин (IC50 = 5.4 мг/кг). Умеренную активность проявили соединения 3-Val, 6-Ser, 7-Tyr, 11-Val, 13-Ile, 14-Ser и 15-Met (IC50 в диапазоне 9.8–11.8 мг/кг), тогда как наименьшей противовоспалительной активностью обладали соединения 1-Gly, 2-Ala, 8-Met, 9-Gly-Gly и 10-Gly (IC50 от 13.2 до 29.0 мг/кг). [29] Таким образом, среди изученных соединений можно выделить несколько перспективных структур, сочетающих высокую противоопухолевую, цитотоксическую и/ или противовоспалительную активность, что делает их интересными объектами для дальнейших исследований.

Помимо этого, соединения тестировали на гиполипидемическую активность у мышей. Проведенные исследования гиполипидемической активности у мышей показали, что все изученные соединения проявляют гипохолестеринемический эффект после 16 дней внутрибрюшинного введения. Наиболее выраженная гипохолестеринемическая активность (снижение уровня холестерина более чем на 40 % по сравнению с контролем) наблюдалась у соединений 1-Gly, 8-Met, 12-Leu и 14-Ser. В отношении снижения уровня триглицеридов наиболее активными оказались соединения 3-Val, 7-Tyr, 12-Leu и 14-Ser. Согласно приведенным данным, изученные соединения по гиполипидемической активности превосходят стандартный препарат клофибрат (Атромид-С®).

Борановые аддукты нуклеозидов (рис. 6) продемонстрировали выраженную комплексную активность в стандартных фармакологических тестах in vivo при дозе 8 мг/кг. Соединение 17 уменьшало развитие отека на 50–60 % у мышей и крыс в тесте Уинтера. Соединения 18 и 19 проявляли несколько меньшую, но также значимую активность. В тесте «отдергивание хвоста» соединения увеличивали латентный период реакции, что свидетельствует о центральном анальгетическом действии, аналогичном морфину. Максимальный эффект (130 % от контроля) зафиксирован для соединения 18, соединение 17 показало 100 %, а 19–108 % [30]. В модели плеврита, ключевом тесте для оценки способности соединений подавлять воспалительную экссудацию (выход жидкости и белков из сосудов в ткани), соединения 17–19 показали различную эффективность. Соединение 17 продемонстрировало наиболее выраженную активность, обеспечив 53,1 % защиты (то есть снижение объема экссудата более чем наполовину по сравнению с контрольной группой). Соединение 18 проявило умеренную активность с показателем 42,2 % защиты. Соединение 19 оказалось наименее активным в данной модели, показав лишь 12,2 % защиты [30].

В работах [24] и [25] была изучена цитотоксичность ряда аминоборановых аддуктов in vitro (рис. 7, таблица).

Наиболее широким и эффективным профилем цитотоксической активности in vitro среди исследованных 19 соединений обладают аддукты 23 и 26. Они продемонстрировали активность в отношении клеточных линий мышиной лимфоидной лейкемии L1210, а также человеческих линий Tmolt3, Hela-S3 и глиомы. Углубленное изучение их механизма действия выявило способность ингибировать синтез ДНК, РНК и белков. Было установлено, что соединения 23 и 26 подавляют активность ключевых ферментов метаболизма нуклеотидов: тимидилатсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы и аспартатамидотрансферазы. Это позволяет заключить, что их основной мишенью является путь синтеза пуринов. Таким образом, данные гетероциклические аминоборановые аддукты действуют как антиметаболиты, способные включаться в ДНК в качестве ложных оснований, что вызывает структурное напряжение и последующие разрывы цепи ДНК, приводящие к гибели опухолевой клетки [27, 28].

Анализ активности других соединений ряда позволяет выявить важные структурно-активностные зависимости. В частности, все аддукты можно разделить на две группы: с насыщенным и ненасыщенным гетероциклическим фрагментом. Показано, что насыщенность цикла существенно влияет на профиль активности. Например, соединения 32–38 (с ненасыщенным гетероциклом) проявляют значительно более высокую активность против роста бронхогенной карциномы легких (HLB), чем их насыщенные аналоги 30–31, тогда как соединения 20–29 в этом скрининге неактивны. Различные представители ряда демонстрируют селективную активность в отношении специфических типов опухолей: аддукты 20–23, 36 и 38 наиболее эффективны против остеосаркомы человека; 27, 28 и 30 — в скрининге на лимфоцитарную лейкемию мышей P388; 20 и 36 — против аденокарциномы толстой кишки SW480. Активность в отношении других линий, таких как глиома человека, карцинома носоглотки KB и карцинома легкого Льюиса, также варьируется в зависимости от конкретной структуры аддукта [27, 28]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аминоборановые аддукты представляют собой перспективный, но еще недостаточно изученный класс борсодержащих соединений с широким спектром биологической активности, включая противоопухолевое, противовоспалительное, гиполипидемическое и анальгетическое действие. Продемонстрированная способность некоторых представителей этого класса к селективному ингибированию ключевых ферментов и взаимодействию с биологическими мишенями подчеркивает их потенциал в дизайне новых терапевтических агентов. Однако для успешной трансляции этих результатов в клиническую практику принципиально важным остается вопрос устойчивости аминоборановых аддуктов в организме [31–33]. Прочность координационной связи B–N, являющейся основой их структуры, напрямую зависит от электронных и стерических свойств заместителей и может существенно варьироваться. Эта особенность определяет не только активность, но и стабильность соединения в физиологических условиях. Несмотря на известную устойчивость некоторых классов борорганических соединений (например, бороновых кислот) in vivo, поведение собственно аминоборановых аддуктов, особенно в условиях возможного гидролиза, окислительного стресса или взаимодействия с биологическими нуклеофилами, требует отдельного и тщательного изучения.